六种治疗2型糖尿病的胰高血糖素样肽-1受体激动剂的药品临床综合评价

谢泽宇; 黄思咏; 胡宵; 李嘉宝; 陈吉生

doi:10.13286/j.1001-5213.2024.24.11

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中国医院药学杂志 ›› 2024, Vol. 44 ›› Issue (24) : 2868-2875. DOI: 10.13286/j.1001-5213.2024.24.11

药物与临床

六种治疗2型糖尿病的胰高血糖素样肽-1受体激动剂的药品临床综合评价

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Clinical comprehensive evaluation of 6 GLP-1RAs for treating type 2 diabetes mellitus

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摘要

目的收集治疗2型糖尿病（T2DM）的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）相关循证医学证据，以获得直观的临床综合评价结果，为医疗机构引进和合理使用GLP-1RA提供循证医学支持与参考。方法通过文献研究和专家咨询法构建GLP-1RA治疗T2DM的药品临床综合评价指标体系。参考相关药品说明书，药品注册信息，英文数据库（PubMed、Embase和Cochrane Library），中文数据库（中国知网）有关GLP-1RA治疗T2DM的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性6个维度循证医学证据和研究对6种GLP-1RA进行客观评估。结果本次评估的最终结果得分从高到低依次为：司美格鲁肽（85.10分）、度拉糖肽（79.25分）、利拉鲁肽（76.85分）、聚乙二醇洛塞那肽（70.25分）、利司那肽（65.00分）和艾塞那肽（63.50分）。结论根据评估结果，当医疗机构引进和临床合理使用GLP-1RAs时，可优先选择排名前3的司美格鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽作为推荐药品。

Abstract

OBJECTIVE To collect relevant evidence of evidence-based medicine of GLP-1RAs for treating type 2 diabetes mellitus （T2DM） to obtain intuitive results of comprehensive clinical evaluations and provide evidence-based medical supports and references for the introduction and rational use of GLP-1RAs at healthcare institutions. METHODS A comprehensive clinical evaluation system of drugs with GLP-1RAs for treating T2DM was constructed through literature researching and expert consulting. Six GLP-1RAs were objectively evaluated with references to evidence-based medical evidence and studies of six dimensions of safety， efficacy， economy， innovation， appropriateness and accessibility of GLP-1RAs for treating T2DM in the relevant drug inserts， drug registrations， English databases （PubMed， Embase & Cochrane Library） and Chinese database （China National Knowledge Infrastructure， CNKI）. RESULTS The final outcome scores were， in a descending order， semaglutide （85.10）， dulaglutide （79.25）， liraglutide （76.85）， polyethylene glycol loxenatide （70.25）， lixisenatide （65.00） and exenatide （63.50）. CONCLUSION Based upon the evaluation results， when GLP-1RAs are introduced and rationally used clinically at healthcare organizations， Top three of semaglutide， dulaglutide and liraglutide are recommended drugs.

导出引用

谢泽宇, 黄思咏, 胡宵, 李嘉宝, 陈吉生. 六种治疗2型糖尿病的胰高血糖素样肽-1受体激动剂的药品临床综合评价[J]. 中国医院药学杂志, 2024, 44(24): 2868-2875 https://doi.org/10.13286/j.1001-5213.2024.24.11

XIE Zeyu, HUANG Siyong, HU Xiao, LI Jiabao, CHEN Jisheng. Clinical comprehensive evaluation of 6 GLP-1RAs for treating type 2 diabetes mellitus[J]. Chinese Journal of Hospital Pharmacy, 2024, 44(24): 2868-2875 https://doi.org/10.13286/j.1001-5213.2024.24.11

中图分类号： R977

2型糖尿病（T2DM）约占全球糖尿病诊断病例的98%，但各国的比例差异很大^［1］。据估计，全球有5.3亿成年人患有糖尿病，其中20～79岁成年人患病率为10.5%^［2-3］。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）具有显著的降糖作用外，还能减轻体质量、降低动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）风险。2023年美国糖尿病协会指南推荐，除二甲双胍治疗外，具有心血管获益的GLP-1RA是治疗T2DM一线治疗药物^［4］。然而，目前未见有相关的GLP-1RA治疗T2DM的临床综合评价研究文献，给临床实践和医疗机构选择具有安全、有效、经济和适宜的GLP-1RAs带来了困扰。因此，本研究参考相关药品临床综合评价指南^［5］，通过文献研究和专家咨询法构建GLP-1RAs治疗T2DM的临床综合评价指标体系，收集相关的循证医学证据，进行定性和定量数据整合分析，以获得直观的GLP-1RA治疗T2DM临床综合评价结果，为医疗机构引进和临床合理使用GLP-1RAs提供参考。

1 资料与方法

1.1 药品临床综合评价各指标的构建及赋权

参考国家卫健委所发布的《药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南（第二版）》^［5］，并检索中文数据库（中国知网、万方、维普、中国生物医学）、英文数据库（PubMed，Embase & Cochrane）、国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品管理局（FDA）、广东省药品临床综合评价项目管理系统等相关网站的评价指标。主要围绕药品的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性6个维度初步制定所需评估的维度和相关指标。参考临床用药指南、文献资料^{［5，6-12］}、药品临床综合评价管理指南、药品评价与遴选快速指南等信息，明确构建药品评价指标体系的核心内容。其次，通过系统检索相关临床证据、系统综述与相关的药品临床综合评价文献，了解不同药物的二、三级指标的总体分布情况，从而形成了本次研究的基本框架。

邀请药学、临床、药物政策、药物卫生技术评估等领域具有权威性的专家各进行3轮问卷调研。第一轮问卷咨询旨在初步构建药品临床综合评价指标体系和权重；第二轮问卷旨在将第一轮咨询的结果进行总结，再次邀请专家对指标体系和权重进行评价，依据相关建议对指标体系和权重进行调整；第三轮是在第一、二轮的基础上，为了进一步优化各级指标的权重赋值进行相应调整，通过德尔菲法再次邀请国内15家三甲医院的药品卫生技术评估领域专家对调整后的指标和权重进行合理性评估，并根据所提意见进行调整。

1.2 评价药品

已在中国上市的6种GLP-1RAs注射液（艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽和司美格鲁肽）。此外，在中国上市的GLP-1RAs还包括贝那鲁肽注射液和注射用艾塞那肽微球，但由于这2种GLP-1RAs的基线评价标准（如背景治疗药物）存在差异，故本研究未纳入。

1.3 数据来源

有效性和安全性上，参考药品说明书、相关研究文献、药品注册信息、政府网站信息和中国医院药物警戒系统（CHPS）或FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库提供了安全性信息、相关权威机构（如美国糖尿病协会）在5年内发布关于2型糖尿病的诊疗指南和专家共识。经济性方面，参考最新国家医保谈判药品价格和相关药物经济学研究。创新性、适宜性和可及性方面上，参考国内外相关的文献、专家建议、药品说明书、国家药物政策、医疗机构配备药品的情况、供应能力和患者的用药负担情况。英文检索词：semaglutide，liraglutide， PEX 168，exenatide，lixisenatide，dulaglutide，glucagon-like peptide-1 receptor agonis，GLP-1RAs。中文检索词：艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格鲁肽和GLP-1RAs。

1.4 分析评价

根据药品临床综合评价各指标的构建，搜索相关循证医学证据，对纳入评价的药品进行评分。评分细则参考《国家药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》及《2023年中国医疗机构药物评价与遴选快速指南（第二版）》，如果没有评分细分规则，则邀请该领域（卫生技术评估）的专家提供意见。评价由两名临床药师独立进行，如果评估结果存在冲突，则邀请相关领域的专家对评估结果进行讨论。评价结果最终将用于医疗机构的药品选择和临床用药计划的决策。

2 结果

2.1 药品临床综合评价指标构建

基本框架包括6个一级维度，11个二级维度以及下设的30个三级评价指标的初步权重赋值；3轮问卷的总体权威系数均大于 0.7，重要性和可行性较好，表明本次问卷的专家权威度高，结果可靠。各个维度的评价指标具体信息见表1。

表1 药品临床综合评价各级指标和权重赋值

Tab 1 Indicators and weight assignment of drug clinical comprehensive evaluation at all levels

一级指标	权重/%	二级指标	权重/%	三级指标	权重/%
安全性	28.0	上市前的安全性	16.0	药物毒理	1.0
				药品不良反应	6.0
				药物相互作用	1.0
				药物过量	1.0
				药物禁忌证	1.0
				特殊人群用药	6.0
		上市后的安全性	12.0	基于文献安全性评价	8.0
				药物安全性信息公告	1.0
				药品质量公告	1.0
				基于CHPS或FDA不良反应上报系统的安全性分析	2.0
有效性	26.0	药理特性	6.0	药物适应证^a	2.0
				药理作用	2.0
				体内过程	2.0
		临床疗效	20.0	诊疗规范、指南/共识的推荐	9.0
				基于文献的有效性评价	11.0
经济性	10.0	药物经济学评价	10.0	日均治疗费用	4.0
				成本效果/效用分析	6.0
创新性	8.0	临床创新性	3.0	是否补充填补临床空白^a	1.0
				对比现有药物，是否具有显著优越性^a	1.0
				是否具有新机制或剂型等技术创新^a	1.0
		服务创新性	1.0	是否可以优化诊疗服务流程^a	1.0
		产业创新性	4.0	是否国内自主研发/获得国内专利	2.0
				是否已过专利期	1.0
				是否有仿制药上市	1.0
适宜性	15.0	药物技术特点适宜性	7.0	药品有效期	3.0
				药品标签标注	2.0
				贮藏条件	2.0
		药品使用适宜性	8.0	药品规格适宜性	2.0
				剂型适宜性	2.0
				服用时间有无限制	2.0
				给药频次^a	2.0
可及性	13.0	可获得性	5.0	医疗机构药品的配备情况	5.0
		可负担性	4.0	药品的可支付性	4.0
		国家药物政策	4.0	是否属于国家基本药物	2.0
				是否属于国家医保谈判药物	2.0

注（note）：a.代表在第一二轮的基础上，新增加的评价指标（denoting new evaluation indicators added on the basis of the first and second rounds）。

2.2 安全性评价

2.2.1 药物毒理

通过药品说明书可知，6种GLP-1RAs的遗传毒性动物实验当中，Ames试验、在小鼠体内微核实验和人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果均显示无相关的遗传毒性证据。在生殖毒性方面，艾塞那肽未显示致畸和致癌；利拉鲁肽、度拉糖肽、利司那肽和司美格鲁肽都会致畸和致癌；聚乙二醇洛塞那肽不致畸，但存在致癌风险。

2.2.2 药物不良反应

通过查询药品说明书对6种GLP-1RAs进行不良反应分级或常见良事件评价标准（CTCAE 5.0）分级，6种GLP-1RAs最常见的不良反应为轻至中度胃肠道反应，发生率＞10%。聚乙二醇洛塞那肽存在轻至中度的肾损害、低血糖、胃肠道疾病和注射部位反应，严重不良反应发生率为0.01%～<0.1%；艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽罕见的坏死性或出血性胰腺炎、急性肾损害和肾衰竭、严重的过敏反应、严重低血糖等严重不良反应发生率为0.01%～<0.1%；利司那肽和司美格鲁肽偶见重度低血糖、严重过敏反应和急性胰腺炎等严重不良反应，发生率为0.1%～<1%。

2.2.3 药物相互作用

6种GLP-1RAs都会延迟胃排空，影响口服药物的吸收率，服用需快速胃肠道吸收的口服药的患者须慎用，与扑热息痛、口服避孕药、地高辛、华法林、辛伐他汀等药物无相互作用或相互作用不具有临床意义。

2.2.4 药物过量与禁忌证

6种GLP-1RAs过量的影响主要包括胃肠道疾病和低血糖。在药物过量事件中，应根据患者临床体征和症状给予适当的支持性治疗，所有患者经对症治疗后均康复且未发生任何并发症。6种GLP-1RAs说明书的禁忌证类似，具备完整的禁忌证信息。

2.2.5 特殊人群用药

6种GLP-1RAs不推荐用于儿童、孕妇和哺乳期妇女，但利拉鲁肽已被FDA批准用于治疗10岁以上患者。6种GLP-1RAs在老年人群中均可以使用。肝功能方面，艾塞那肽和聚乙二醇洛塞那肽无相关研究数据，利司那肽和度拉糖肽均可使用，利拉鲁肽和司美格鲁肽可用于轻中度肝功能异常患者，不推荐用于重度肝功能异常患者。肾功能方面，艾塞那肽、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽和司美格鲁肽可用于轻中度肾功能异常患者，不推荐用于重度肾功能异常患者，利拉鲁肽和度拉糖肽在轻、中和重度都可以使用，不推荐用于终末期肾功能损伤患者。

2.2.6 基于文献的安全性评价

参考本课题组已发表的研究^［13］，本研究结果表明，6种GLP-1RAs在总不良事件和严重不良事件发生率方面差异均无统计学意义。在低血糖不良事件方面，艾塞那肽的低血糖发生率更高，其余GLP-1RAs之间无显著性差异。司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽和度拉糖肽的在因不良反应退出率与安慰剂相似；艾塞那肽、利拉鲁肽和利司那肽与安慰剂对比，具有较高的因不良反应事件退出率。

2.2.7 药物安全性信息公告和质量公告

在药物安全性信息公告方面，通过查询NMPA和FDA相关药物的安全信息公告，未发现关于6种GLP-1RAs的相关安全信息公告和质量公告。

2.2.8 基于CHPS或FDA不良反应上报系统的安全性分析

检索CHPS数据库至2021年12月份，除司美格鲁肽之外，纳入评估的5种GLP-1RAs检索出的不良反应事件均在药品说明书中提及。此外，查阅基于FAERS对司美格鲁肽不良反应事件信号挖掘研究的相关文献，吴玥等^［14］研究表明，司美格鲁肽的不良事件与当前已知的安全信息基本一致，未发现新的不良事件。6种GLP-1RAs在安全性维度的评价得分结果见表2。

表2 6种GLP-1RAs的安全性评价得分结果（分）

Tab 2 Safety evaluation results of 6 GLP-1RAs （points）

安全性	艾塞那肽	利拉鲁肽	利司那肽	度拉糖肽	聚乙二醇洛塞那肽	司美格鲁肽
药物毒理	0.5	0.5	0.5	0.5	0.75	0.5
药品的不良反应	3.5	3.5	3.0	3.5	3.5	3.0
药物的相互作用	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
药物过量和禁忌证	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
特殊人群用药	1.50	2.75	2.00	2.75	1.50	2.00
基于文献的安全性评价	6.0	7.0	7.0	8.0	8.0	8.0
药物安全性信息公告和质量公告	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
基于CHPS或FDA 不良反应上报系统的安全性分析	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
安全性总分	18.50	20.75	20.00	21.75	20.75	20.50

2.3 有效性评价

2.3.1 药理特性

6种GLP-1RAs都用于成年T2DM患者的血糖控制。利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽能降低T2DM成年患者主要心血管不良事件的风险。6种GLP-1RAs的药理作用机制明确，均选择性地结合并激活GLP-1受体，从而发挥降糖作用。6种GLP-1RAs的体内过程明确、动力学相关参数完整。聚乙二醇洛塞那肽未进行生物转化的研究。

2.3.2 诊疗规范、指南/共识的推荐

《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^［15］、《2023年美国糖尿病学会糖尿病医学诊疗标准》^［4，16］等国内外指南推荐利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽可在一定程度上改善或治疗T2DM合并ASCVD患者，证据级别为Ⅰ级推荐，A级证据；艾塞那肽、利司那肽注射液在指南^{［4，15-16］}被提到在心血管疾病方面具有中性的作用，且基于目前已完成的心血管结局（CVOT）研究结果表明艾塞那肽和利司那肽的心血管效应为中性；在2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南^［17］，利司那肽、艾塞那肽对HF住院风险有中性作用，可被考虑用于HF 合并糖尿病患者的治疗，证据级别为Ⅱ级推荐，B级证据；聚乙二醇洛塞那肽注射液无指南和专家共识推荐，且目前尚缺乏CVOT研究数据。

2.3.3 基于文献的有效性评价

在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和减轻体质量方面，我们前期研究比较GLP-1RA在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的T2DM患者中的有效性^［13］，结果表明司美格鲁肽降低HbA1c和减轻体质量效果显著性优于其他的GLP-1RAs；此外，在心血管获益方面，利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽均已被证实具有心血管获益。6种GLP-1RAs的有效性得分结果见表3。

表3 6种GLP-1RAs的有效性得分结果（分）

Tab 3 Efficacy scores of 6 GLP-1RAs （points）

三级指标	艾塞那肽	利拉鲁肽	利司那肽	度拉糖肽	聚乙二醇洛塞那肽	司美格鲁肽
药物适应证	1.0	2.0	1.0	2.0	1.0	2.0
药理作用	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
体内过程	2.0	2.0	2.0	2.0	1.5	2.0
诊疗规范、指南/共识推荐	6.0	9.0	6.0	9.0	4.0	9.0
HbA1c	3.0	4.0	2.0	4.0	4.0	5.0
减轻体质量	2.0	2.0	1.0	2.0	0	3.0
心血管获益	1.0	3.0	1.0	3.0	0	3.0
有效性总分	17.0	24.0	15.0	24.0	12.5	26.0

2.4 经济性评价

2.4.1 日均治疗费用

比较6种GLP-1RAs的日均治疗费用［价格来源为国家医保谈判药品的最低中标价计入（截至2024年1月）］，通过百分位数来评估与其他药物日均治疗费用的差异，艾塞那肽日均治疗费用最低，其次是利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽、度拉糖肽和司美格鲁肽，最高的是利拉鲁肽。日均治疗费用评分结果见表4。

表4 6种GLP-1RAs日均治疗费用的基本信息

Tab 4 Basic information on daily treatment costs of 6 GLP-1RAs

药品	规格	标定后的治疗量	日均费/元	经济性评分/分
艾塞那肽	5 μg∶1.2 mL （0.25 mg·mL^-1） 10 μg∶2.4 mL （0.25 mg·mL^-1）	第1个月：5 μg bid；第2～7月：10 μg bid	12.80	4.0
利拉鲁肽	3 mL∶18 mg	第1周：0.6 mg·d^-1；第2周：1.2 mg·d^-1；第3～26周：1.5 mg·d^-1	27.38	1.6
利司那肽	0.05 mg·mL^-1，3mL/支 0.10 mg·mL^-1，3mL/支	1～2周：10 µg·d^-1； 3～24周：20 µg·d^-1	17.26	3.0
度拉糖肽	0.5 mL∶1.5 mg	1～2周：0.75 mg/周； 3～26周：1.5 mg/周	20.47	2.5
聚乙二醇洛塞那肽	0.5 mL∶0.1 mg 0.5 mL∶0.2 mg	1～24周：0.1 mg/周	15.71	3.2
司美格鲁肽	1.34 mg·mL^-1，1.5 mL 1.34 mg·mL^-1，3 mL	1～4周：0.25 mg/周； 5～8周：0.5 mg/周； 9～30周：0.75 mg/周	16.63	3.1

注（note）：治疗剂量根据药品说明书、指南、专家共识和查阅相关文献其中医院用药所推荐的剂量（起始剂量+维持剂量计算）［therapeutic dose according to drug inserts， guidelines， expert consensus and consulting the relevant literature in hospital drug recommended dose （starting dose + maintenance dose calculating）］；用药周期为依据药品说明书临床试验的主要治疗核心周（drug cycle is a major treatment core week of clinical trials according to drug inerts）。

2.4.2 成本-效用分析

参考课题组已发表研究^［18］结果表明，经济效益的排序分别为利司那肽、司美格鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽和利拉鲁肽。由于聚乙二醇洛塞那肽无相关的研究证据比较纳入此次评估，故只参考聚乙二醇洛塞那肽的日均治疗费用作为经济性得分结果。6种GLP-1RAs的经济性评分结果见表5。

表5 6种GLP-1RAs的经济性评分结果（分）

Tab 5 Economic scores of 6 GLP-1RAs （points）

三级指标	艾塞那肽	利拉鲁肽	利司那肽	度拉糖肽	聚乙二醇洛塞那肽	司美格鲁肽
日均治疗费用	4.0	1.6	3.0	2.5	3.2	3.1
成本-效用分析	5.0	3.5	6.0	4.0	－	5.5
占比/%	100	100	100	100	40	100
经济性总分	9.0	5.1	9.0	6.5	8.0	8.6

2.5 创新性评价

综合国内外相关文献、专家建议、药品说明书和我国的现实情况，从临床创新性、服务创新性和产业创新性对国内上市的6种GLP-1RAs进行创新性的评估。在临床创新性方面，6种GLP-1RAs均已在国内外上市，且用于T2DM患者的血糖控制；利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽相关循证医学证据表明具有心血管获益的证据。由于在中国已上市的药物减重效果均劣于利拉鲁肽3.0 mg和司美格鲁肽2.4 mg，所以利拉鲁肽和司美格鲁肽能够补充和填补临床在使用减重药物的空白。口服剂型司美格鲁肽和艾塞那肽周制剂已在中国上市。在服务创新性方面，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽和聚乙二醇洛塞那肽由于具有长效或对T2DM具有心肾获益，能够优化诊疗服务流程和提高医疗机构的卫生服务率。在产业创新性方面，聚乙二醇洛塞那肽为我国自主研发且获得国内专利。艾塞那和利拉鲁肽目前已过专利期，且已有仿制药上市。6种GLP-1RAs的创新性评分见表6。

表6 6种GLP-1RAs的创新性结果评分（分）

Tab 6 Innovation scores of 6 GLP-1RAs （points）

三级指标	艾塞那肽	利拉鲁肽	利司那肽	度拉糖肽	聚乙二醇洛塞那肽	司美格鲁肽
是否补充填补临床空白	0	1	0	1	0	1
对比现有药物，是否具有显著优越性	0	1	0	1	1	1
是否具有新型作用机制	0	0	0	0	0	0
是否有新的剂型等技术创新	1	0	0	0	0	1
是否可以优化诊疗服务流程	0	1	0	1	1	1
是否可提高机构或地区卫生服务率	0	1	0	1	1	1
是否为国内自主研发	0	0	0	0	1	0
是否获得国内专利	0	0	0	0	1	0
是否已过专利期	0	0	1	1	1	1
是否有仿制药上市	0	0	1	1	1	1
创新性总分	1	4	2	6	7	7

注（note）：如结果为“是”则得“1分”，“否”则得0分（if assessment result was “yes”，score “1”； if “no”，score 0）。

2.6 适宜性评价

药品有效期方面，艾塞那肽、利司那肽和司美格鲁肽均为36个月，利拉鲁肽为30个月，聚乙二醇洛塞那肽和度拉糖肽为24个月。6种GLP-1RAs的贮藏条件均需要冷藏，药品标签标注完整，药品规格均合适用于临床，剂型均为注射剂。用药时间方面，艾塞那肽和利司那肽有进一步限制，其他GLP-1RAs用药时间无特殊要求。在给药频次方面，度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽和司美格鲁肽为每周注射1次；利拉鲁肽和利司那肽为每天1次；艾塞那肽，每日2次。6种GLP-1RAs的适宜性评分结果见表7。

表7 6种GLP-1RAs的适宜性评分结果（分）

Tab 7 Suitability scores of 6 GLP-1RAs （points）

三级指标	艾塞那肽	利拉鲁肽	利司那肽	度拉糖肽	聚乙二醇洛塞那肽	司美格鲁肽
药品有效期	3	2	3	2	2	3
药品标签标注	2	2	2	2	2	2
贮藏条件	2	2	2	2	2	2
药品规格适宜性	2	2	2	2	2	2
剂型适宜性	2	2	2	2	2	2
服用时间有无限制	1	2	1	2	2	2
给药频次	0	1	1	2	2	2
适宜性总分	12	13	13	14	14	15

2.7 可及性评价

2.7.1 可获得性

广东省二级以上的医疗机构和药店使用利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽占比率在10%以上，远高于其他GLP-1RAs（0.86%～5.15%）。同时，在2021年第四季度至2023年第三季度期间，在广东省入网医院（共157家医疗机构）中，利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽在各医疗机构的配备占比远高于其他GLP-1RAs，见表8。聚乙二醇洛塞那肽可获得性居中，艾塞那肽、利司那肽可获得性最差，仅在小部分的医疗机构配备。

表8 2021—2023年6种GLP-1RAs在广东省入网医院的配备情况［医院数量（%）］

Tab 8 Availability of 6 GLP-1RAs at Guangdong hospitals during 2021—2023 ［number of hospitals （%）］

时间	艾塞那肽	利拉鲁肽	利司那肽	度拉糖肽	聚乙二醇洛塞那肽	司美格鲁肽
2021年第四季度	8（5.10）	91（57.96）	14（8.92）	57（36.31）	17（10.83）	/
2022年第一季度	7（4.46）	83（52.87）	9（5.73）	50（31.85）	16（10.19）	38（24.20）
2022年第二季度	4（2.55）	88（56.05）	4（2.55）	78（49.68）	20（12.74）	70（44.59）
2022年第三季度	4（2.55）	92（58.60）	2（1.27）	85（54.14）	22（14.01）	93（59.24）
2022年第四季度	3（1.91）	93（59.24）	2（1.27）	88（56.05）	26（16.56）	107（68.15）
2023年第一季度	5（3.18）	87（55.41）	2（1.27）	86（54.78）	24（15.29）	112（71.34）
2023年第二季度	3（1.91）	93（59.24）	1（0.64）	84（53.50）	26（16.56）	134（85.35）
2023年第三季度	4（2.55）	94（59.87）	0	83（52.87）	24（15.29）	134（85.35）

注（note）：数据来源于广东省医院用药信息网，统计入网医院数量157家（datas from Guangdong Provincial Hospital Drug Information Network and 157 hospitals within the network）。

2.7.2 可负担性

本研究价格来自广东省药品招标采购平台，家庭年可支配收入参考国家统计局公布的2023年全国居民可支配收入的数据（39 218元/年）。结果表明，度拉糖肽的年费用负担比值高达39%，利拉鲁肽和司美格鲁肽的年费用负担比值分别为28.94%和23.74%，年费用负担最少的是艾塞那肽、利司那肽和聚乙二醇洛塞那肽。

2.7.3 国家药物政策

6种GLP-1RAs均为医保乙类且均有支付限制条件。利拉鲁肽注射液收录于《国家基本药物目录》中，且没有△要求（“△”号表示药品应在具备相应处方资质的医师或在专科医师指导下使用，并加强使用监测和评价），其余5种目标药品未收录进《国家基本药物目录》中。可及性维度最终评分结果见表9。

表9 可及性维度评分细则（分）

Tab 9 Accessibility dimension scoring rules （points）

三级指标	艾塞那肽	利拉鲁肽	利司那肽	度拉糖肽	聚乙二醇洛塞那肽	司美格鲁肽
医疗机构药品的配备情况	1	5	1	5	3	5
药品的可支付性	4	2	4	1	4	2
是否属于国家基本药物	0	2	0	0	0	0
是否属于国家医保谈判药物	1	1	1	1	1	1
可及性总分	6	10	6	7	8	8

2.8 6种GLP-1RAs的6个维度最终评分结果

6种GLP-1RAs在安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性共6个维度的量化最终总得分结果见表10。

表10 6种GLP-1RAs的6个维度最终评分结果（分）

Tab 10 Final score results of 6 dimensions of 6 GLP-1RAs （points）

评价维度	占比/ %	艾塞那肽	利拉鲁肽	利司那肽	度拉糖肽	聚乙二醇洛塞那肽	司美格鲁肽
安全性	28	18.50	20.75	20.00	21.75	20.75	20.50
有效性	26	17.00	24.00	15.00	24.00	12.50	26.00
经济性	10	9.00	5.10	9.00	6.50	8.00	8.60
创新性	8	1.00	4.00	2.00	6.00	7.00	7.00
适宜性	15	12.00	13.00	13.00	14.00	14.00	15.00
可及性	13	6.00	10.00	6.00	7.00	8.00	8.00
总分	100	63.50	76.85	65.00	79.25	70.25	85.10

3 讨论

研究结果显示，6种GLP-1RAs评估得分结果由高到低依次为司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、利司那肽和艾塞那肽。医疗机构引入和临床合理使用GLP-1RAs时，可优先选择排名前3者：司美格鲁肽（85.10分）、度拉糖肽（79.25分）和利拉鲁肽（76.85分）。

已有相关卫生技术评估的研究在其他地区实施，为医疗机构遴选和引入药品提供参考和循证医学证据支持^［19］。本评估结果与本课题组之前已发表的根据第一、二版《中国医疗机构药物评价与遴选快速指南》的评估研究结果相一致，即优先推荐司美格鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽^［20-21］。此外，李烨等^［22］基于《中国医疗机构药物评价与遴选快速指南（第二版）》评估7种GLP-1RAs治疗T2DM的快速卫生评价结果表明，司美格鲁肽、利拉鲁肽和度拉糖肽作为优先推荐的药品。但本研究与之前的快速卫生技术评估的不同点在于：（1）本次评估结合国内外数据库的相关文献、《国家药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》及《2023年中国医疗机构药物评价与遴选快速指南（第二版）》^［5］等相关指南指导，通过德尔菲专家函询法重新构建GLP-1RAs治疗T2DM的临床综合评价各级指标和权重赋值，该评价体系相对于快速评价指南更具有针对性。（2）对6种GLP-1 RAs进行药品临床综合评价，结合了大量的循证医学证据，分别从药品的6个维度进行全面系统的评估。在安全性、有效性和经济性方面，纳入评价的GLP-1RAs有统一纳入和排除标准，解决基线特征的异质性，统一了基线标准。同时在经济性评价方面，本文结合了成本-效用分析方法，使研究结果更加可靠。（3）纳入快速评价之外的相关指标（FAERS数据库、成本-效用分析、可及性和创新性等），这使研究更加全面。最后，随着指南的进一步更新和其他高质量循证医学的支持，评估的结果是一致的，从而证实了本次临床综合评价的研究结果是稳定、可靠和具有代表性的。

《美国糖尿病协会糖尿病防治标准指南（2023年）》^［4］和《中国2型糖尿病防治指南（2020年）》^［15］推荐，对于已确诊ASCVD或已确诊肾脏疾病的 T2DM患者，推荐使用已证实对心血管疾病有益的GLP-1RA作为全面降低心血管风险和/或降糖方案的一部分，利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽已被证明是对心血管有益的GLP-1RAs。本次评估的结果与指南推荐的结果一致，同时也符合临床实践使用GLP-1RAs的情况。

本研究对6种GLP-1RA进行客观、全面、多维度的系统评价，为遴选药物和临床合理使用GLP-1RA提供循证医学证据支持和参考。然而，本研究也存在一些局限性：（1）随着循证医学的更新、药品临床应用期的延长、新的GLP-1RAs品种出现（口服司美格鲁肽和替尔泊肽已被批准上市）、药品招标采购带来的价格变化、国家基本药物目录的调整、国家医保目录的调整以及药品生产企业的发展，这些变化会进一步影响本次评价指标和结果。因此，评价人员必须及时更新评价内容，避免评价结果出现偏差。（2）本研究仍需要更多关于中国实践的循证医学证据支持，使评价结果更加全面，更符合中国实践。（3）各项指标和评价标准的权重也需要通过不断的实践来优化。

本研究基于药品临床综合评价体系对6种GLP-1RAs进行客观评价，根据评价结果，将排名前3的司美格鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽作为推荐药品。此外，该评价结果可为医疗机构开展药品评价与遴选提供参考，为医疗机构引进和临床合理使用GLP-1RAs提供参考。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

1	Green A， Hede SM， Patterson CC， et al. Type 1 diabetes in 2017： global estimates of incident and prevalent cases in children and adults［J］. Diabetologia， 2021， 64（12）： 2741-2750. 本文引用 [1]

2	Kumar A， Gangwar R， Zargar AA， et al. Prevalence of diabetes in India： a review of IDF diabetes atlas 10th edition［J］. Curr Diabetes Rev， 2024， 20（1）： e130423215752. 本文引用 [1]

3	GBD Diabetes Collaborators. Global， regional， and national burden of diabetes from 1990 to 2021， with projections of prevalence to 2050： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021［J］. Lancet， 2023， 402（10397）： 203-234. 本文引用 [1]

4	ElSayed NA， Aleppo G， Aroda VR， et al. 9. pharmacologic approaches to glycemic treatment： standards of care in diabetes-2023［J］. Diabetes Care， 2023， 46（Suppl 1）： S140–S157. 本文引用 [4]

5	赵志刚，董占军，刘建平. 中国医疗机构药品评价与遴选快速指南（第二版）［J］. 医药导报， 2023， 42（4）： 447-456. Zhao ZG， Dong ZJ， Liu JP. A quick guideline for drug evaluation and selection in Chinese medical institutions （the second edition）［J］. Her Med， 2023， 42（4）： 447-456. 本文引用 [4]

张佳雯，李琴，范国荣，等. CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂类药物用于HR⁺/HER2^-晚期乳腺癌一线治疗的临床综合评价［J］. 中南药学， 2024， 22（1）： 246-252.

Zhang

， Li

， Fan

， et al. Clinical comprehensive evaluation of CDK4/6 inhibitor combined with aromatase inhibitors drugs for first-line treatment for patients with HR⁺/HER2^- advanced breast cancer［J］. Cent South Pharm， 2024， 22（1）： 246-252.

本文引用 [1]

7	国家卫生健康委办公厅.国家卫生健康委办公厅关于规范开展药品临床综合评价工作的通知［J］.中华人民共和国国家卫生健康委员会公报，2021（7）：21-28.

8	安琪，孙劲楠，周雨驰，等. 度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎的临床综合评价［J］. 临床药物治疗杂志， 2023， 21（11）： 71-75. An Q， Sun JN， Zhou YC， et al. Comprehensive clinical evaluation of dopriumab in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis［J］. Clin Med J， 2023， 21（11）： 71-75.

9	陈朋军，王舒，董名扬，等. 降血脂药品的临床综合评价方法［J］. 中国医院药学杂志， 2024， 44（3）： 310-317. Chen PJ， Wang S， Dong MY， et al. Clinical comprehensive evaluation method for blood lipid-lowering drugs［J］. Chin J Hosp Pharm， 2024， 44（3）： 310-317.

10	张琦，顾海. 药物经济学成本-效用分析中效用指标的确定［J］. 国际医药卫生导报， 2006， 12（21）： 119-121. Zhang Q， Gu H. Determination of utility index in cost-utility analysis of pharmacoeconomics［J］. Int Med Health Guid News， 2006， 12（21）： 119-121.

11	郭翔宇，曹婉昕，周小钰，等. 药物成果创新度评价指标体系的构建［J］. 医学教育管理， 2022， 8（1）： 127-132. Guo XY， Cao WX， Zhou XY， et al. Construction of evaluation index system of innovation degree of pharmaceutical achievements［J］. Med Educ Manag， 2022， 8（1）： 127-132.

12	吴蓉蓉. 注射用还原型谷胱甘肽适宜性评价指标体系的构建及应用研究［D］. 大理：大理大学， 2023. Wu RR. Construction and application of evaluation index system for suitability of reduced glutathione for injection［D］. Dali： Dali University， 2023. 本文引用 [1]

13	Xie ZY， Hu J， Gu HY， et al. Comparison of the efficacy and safety of 10 glucagon-like peptide-1 receptor agonists as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes： a systematic review［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2023， 14： 1244432. 本文引用 [2]

14	吴玥，陈力，何绪成. 基于FAERS数据库的司美格鲁肽不良事件信号挖掘研究［J］. 中南药学， 2022， 20（9）： 2160-2164. Wu Y， Chen L， He XC. Signal data mining of semaglutide adverse events based on FAERS［J］. Cent South Pharm， 2022， 20（9）： 2160-2164. 本文引用 [1]

15	中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2020年版）［J］.国际内分泌代谢杂志，2021，41（5）：482-548. 本文引用 [3]

16	中国老年 2 型糖尿病防治临床指南（2022年版）［J］.中国糖尿病杂志，2022，30（1）：2-51. 本文引用 [2]

17	Cosentino F， Grant PJ， Aboyans V， et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes， pre-diabetes， and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J， 2020， 41（2）：255-323. 本文引用 [1]

18	谢泽宇，李梦婷，胡佳，等. 5种GLP-1RAs治疗二甲双胍控制不佳的2型糖尿病的成本-效用分析［J］. 中国药房， 2024， 35（6）： 718-723. Xie ZY， Li MT， Hu J， et al. Cost-utility analysis of 5 kinds of GLP-1RAs in the treatment of poorly controlled type 2 diabetes mellitus treated with metformin［J］. China Pharm， 2024， 35（6）： 718-723. 本文引用 [1]

19	邱博，杨浩天，宋浩静，等. 医院卫生技术评估在大环内酯类抗菌药物遴选评价中的应用［J］. 中国现代应用药学， 2021， 38（10）： 1228-1236. Qiu B， Yang HT， Song HJ， et al. Application of hospital-based health technology assessment in the assessment and selection of macrolides［J］. Chin J Mod Appl Pharm， 2021， 38（10）： 1228-1236. 本文引用 [1]

20	Xie ZY， Li JJ， Yang SS， et al. A health technology assessment based on Chinese guidelines： glucagon-like peptide-1 receptor agonist in the treatment of type 2 diabetes complicated with cardiovascular disease［J］. Ther Clin Risk Manag， 2022， 18： 889-900. 本文引用 [1]

21	Xie Z， Hu J， Li M， et al. Health technology assessment： evaluation of 7 glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus［J］. Risk Manag Health Policy， 2024， 17： 1053-1067. 本文引用 [1]

22	李烨，曹玮. GLP-1受体激动剂药品评价体系构建与遴选实践［J］. 药品评价， 2024， 21（2）： 134-138. Li Y， Cao W. Construction and selection of GLP-1 receptor agonist drug evaluation system［J］. Drug Eval， 2024， 21（2）： 134-138. 本文引用 [1]

基金

中央财政医疗服务与保障能力提升补助资金项目(Z155080000004)

深圳市三名工程项目(SZSM202301035)

广东省第一批药品临床综合评价项目(2022-1115-12)

广州市民生科技攻关计划项目(201803010096)